１ 小胶质细胞是 ＣＮＳ中的髓系细胞

１．１ ＣＮＳ的细胞

Ｃａｊａｌ（１９１３年）应 用 金 属 灌 注 组 织 染 色 法，将ＣＮＳ的细胞分为以下 ３类：神经元（第一类），星形胶质细胞（第二类），以及第三类（有着小圆细胞核的细胞）。 Ｈｏｒｔｅｇａ（１９１９年、１９２１年 ）解 析 出 第 ３类细胞，并首次提出它是由两种不同细胞组成的理念：其中一种是少 突 胶 质 细 胞，它 更 接 近 于 星 形 胶质细胞，因此可被归入第二类。他为真正的第三类细胞提出 了 “小 胶 质 细 胞”的 概 念，认 为 这 类 细 胞能够改变自身 的 形 态 成 为 迁 徙 性 的 吞 噬 细 胞。 这些想法与 Ｎｉｓｓｌ在 １８９９年关于“棒状细胞”的 描 述颇有共通 之 处，Ｎｉｓｓｌ当 时 认 为 这 些 细 胞 参 与 组 织病理反应，与其它器官中的白细胞功能相似。

１．２ 单核吞噬细胞

自妊娠的晚期开始，哺乳动物血液系统中的细胞———包括淋巴细胞、红细胞、巨核细胞、粒细胞以及单核吞噬细胞———源于骨髓造血干细胞，一生中都在不断更新。单核吞噬细胞广泛分布于骨髓、血液和组织间隙，包 括 骨 髓 中 的 单 核 系 祖 细 胞，血 液中的单核细胞，组织中的巨噬细胞及树突细胞。这些细胞不具有组织或血液的染色特性，因而不能简单地被组织免 疫 化 学 染 色 或 是 免 疫 荧 光 流 式 细 胞学划分。它们的 区 别 在 于 不 同 的 细 胞 表 面 或 酶 学标记物、定位（骨 髓、血 液 及 组 织 ）、功 能 和 细 胞 起源。出生后，骨 髓 中 的 髓 系 祖 细 胞 分 化 为 单 核 细胞———树突细胞的共同祖细胞，然后再依次分化为单核细胞和树 突 细 胞 的 祖 细 胞。而 卵 黄 囊 中 的 髓系祖细胞则分化为小胶质细胞，这一过程仅发生在机体生长发育的过程中。

１．３ 小胶质细胞

１．３．１ 小胶质细胞源于髓系祖细胞 Ｈｏｒｔｅｇａ（１９２１年）阐述 了 小 胶 质 细 胞 就 是 Ｃａｊａｌ所 谓 的 “第 三 类细胞”的观点，他提出小胶质细胞起源于中胚 层 而不 是 外 胚 层，这 一 理 念 已 经 在 今 天 得 到 了 证 实。ＭｃＫｅｒｃｈｅｒ等发现，髓系细胞 的 分 化 实 验，包 括 分化为巨噬细胞与中性粒细胞，在缺乏转录因子 ＰＵ．１（Ｐｕ．１小鼠）的小鼠身上失败了，同时在这 类 小鼠的 ＣＮＳ中也不能检 测 到 小 胶 质 细 胞。这 是 关 于小胶质细胞髓 系 来 源 的 最 可 靠 证 据。 应 用 源 示 踪技术的最新研 究 足 以 证 明 成 年 小 鼠 的 小 胶 质 细 胞起源于原始髓系祖细胞，它们在一段严格限定的时间内，正好在 Ｅ８之前，由胚外的卵黄囊产生，然后在 Ｅ９，当血管生 成 后 进 入 胚 胎。 在 胚 胎 及 成 年 时期，造血活动都不产生小胶质细胞。

１．３．２ 小胶 质 细 胞 是 一 种 单 核 吞 噬 细 胞 小 胶质细胞是 ＣＮＳ实 质 中 的 髓 系 细 胞，它 具 有 独 特 的特性：既是 ＣＮＳ的 神 经 胶 质 细 胞 又 是 一 种 特 殊 的单核吞噬 细 胞。ＣＮＳ实 质 中 的 小 胶 质 细 胞 位 于 神经血管区域附近的组织中，但不与可能构成血管周神经胶质界膜 的 血 管 直 接 关 联。表 型 为 细 胞 浆 型而不是细胞膜型的 ＭＨＣＩＩ类分子，小胶质细胞是潜在的吞噬细胞，能够通过氧化作用瞬间产生多种细胞因子即杀菌物质。严格说来，它与脑实质中的 Ｔ细胞的相互作用是远距离的，是通过 Ｔ细胞分泌的细胞因子例如 ＩＦＮ-γ来实现的，因此不具有抗原特异性。

２ 小胶质细胞的个体发生学

２．１ 小胶质细胞移入及衍生

动物实验表明啮齿动物早至 Ｅ８．５时，未成 熟的 ＣＮＳ附近 就 已 经 出 现 了 含 髓 系 标 志 物 的 细 胞，在 Ｅ１０．５时，它 们 出 现 在 ＣＮＳ实 质 的 原 基 中。 这些胚胎时期的 髓 系 细 胞 来 源 于 卵 黄 囊 中 的 髓 系 祖细胞，它们移入尚 在 发 育 中 端 脑 和 脑 干，可 能 也 进入了脊髓。 在 出 生 后 几 天 内，啮 齿 动 物 ＣＮＳ中 的小胶质细胞的 数 量 会 大 幅 增 加。这 种 增 加 是 由 原位增生引起的。目 前 还 不 清 楚 小 胶 质 细 胞 的 祖 细胞穿过血管 床 的 机 制，因 为 小 鼠 ＣＮＳ中 的 小 胶 质细胞缺乏对白细胞迁徙起决定作用的调节因子：帮助白细胞与内皮细胞相互作用的分子，例如胞间黏附因子 １（ＩＣＡＭ１）等。

２．２ 胚胎小胶质细胞与个体的发育

Ａｓｈｗｅｌｌ等的实验显示，小胶质细胞可以吞噬整个细胞。 而 Ｗｕ等的 实 验 研 究 表 明 单 核 吞 噬细胞以外的细胞也参与了 从 发 育 中 的 ＣＮＳ中 移 除凋亡细胞。此外，小胶质细胞可能参与启动发育过程中多余 细 胞 的 凋 亡，但 这 一 理 念 还 未 被 广 泛 认可。

２．３ 小胶质细胞与 Ｎａｓｕ-Ｈａｋｏｌａ病

小胶质细胞微小的异常会严重影响神经功能。例如，一 种 罕 见 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病———Ｎａｓｕ-Ｈａｋｏｌａ病。病 人 表 现 为 骨 囊 肿 和 早 老 性 痴 呆。 该病的遗传学 基 础 是 基 因 突 变 所 致 编 码 ＴＲＥＭ２（髓系细胞表面表达的触发受体）的基因缺失，只 有 纯合子发病。这种细胞表面蛋白的缺失（在 ＣＮＳ中，它仅在小胶质细胞上表达），导致小胶质细胞 与 破骨细胞（它 能 分 解 骨 骼，属 髓 系 细 胞）的 选 择 性 功能异 常。 Ｎｅｕｍａｎｎ等 的 实 验 显 示，剔 除 靶 基 因后，缺乏 ＴＲＥＭ２的 小 鼠 与 人 类 患 者 表 达 了 一 些 共性。考虑 到 在 一 个 人 类 家 系 中，ＴＲＥＭ２的 功 能丧失仅导致了早老性痴呆而非骨囊肿，最可能的是ＴＲＥＭ２的损坏造成异常的小胶质细 胞 从 而 破 坏 了ＣＮＳ中的平衡。Ｃａｍｅｒｏｎ等的 实 验 显 示，ＴＲＥＭ２通 路 早 在Ｅ１４开 始 就 间 接 参 与 调 节 ＣＮＳ的 发 育，而 ＴＲＥＭ２通路的异常会 引 起 出 生 前 小 胶 质 细 胞 的 活 化 从 而导致髓鞘的缺 失。这 可 能 与 早 老 性 痴 呆 的 发 生 有关。然而，缺 乏 ＴＲＥＭ２的 小 鼠 与 人 类 患 者 并 不 表现出明显的神经解剖学缺陷。

２．４ 小胶质细胞应答与神经退行性疾病

阿 尔 茨 海 默 病 （ＡＤ）是 一 种 中 枢 神 经 系 统（ＣＮＳ）退行性疾 病，其 病 因 十 分 复 杂，组 织 病 理 学特点为 β淀粉样蛋白沉淀为特征的 老 年 斑 （ＳＰ）。Ａｍｏｒ等的研 究 结 果 表 明，免 疫 和 炎 症 反 应 可 能是 ＡＤ发病机制中的一个关键，多种细胞与细胞因子参与其中。它们分泌的增加可激活小胶质细胞，受细胞因子控 制 的 小 胶 质 细 胞 的 增 量 调 节 持 续 激活星形胶质细胞，使 其 失 去 负 反 馈 调 控，被 迫 终 止生理性缓 冲 作 用，导 致 其 释 放 有 神 经 毒 性 作 用 的ＮＯ，并促进具有神 经 毒 性 作 用 的 β-淀 粉 样 蛋 白 形成，加重神经元的损害，从而促进 ＡＤ发病或加速。因此，体内 的 炎 症 可 能 参 与 了 ＡＤ 的 病 理 生 理 变化，而不是 ＡＤ所 继 发 的 改 变。 Ｒｅｅｄ-Ｇｅａｇｈａｎ等的研究显示小胶质细胞对纤维状 β淀粉样蛋白的识别是通过受体介导实现的，而诱导吞噬作用与产生活性氧化物 和 ／或 含 氮 物 的 信 号 之 间 难 以 区 分。炎症初期小胶质细胞表达吞噬受体清除 β-淀粉样蛋白，随着 β-淀粉样蛋白增多，β-淀粉样蛋白封闭了吞噬受体使小胶质细胞失去吞噬作用，小胶质细胞反而被激活释放大量炎性 细 胞 因 子。而 高 水平的细胞因 子 再 促 进 β-淀 粉 样 蛋 白 的 产 生，由 此产生恶性正反 馈 调 节，致 使 病 人 ＣＮＳ中 β-淀 粉 样蛋白持续增 加。 因 此，小 胶 质 细 胞 对 纤 维 状 β-淀粉样蛋白的应答有着双面的作用。

３ 成熟 ＣＮＳ中的小胶质细胞

３．１ 数量

小胶 质 细 胞 在 成 人 的 ＣＮＳ中 所 占 的 细 胞 总 比例超过 １０％，基于在神经轴索上位置的不同，局部数量波动在 ５％ ～２０％之间。在健康的 ＣＮＳ中，小胶质细胞 的 分 布 极 具 特 征 性，它 们 的 胞 突 呈 放 射状，彼此不重叠，胞 体 小 而 且 每 个 细 胞 都 有 自 己 的作用范围。

３．２ 监视作用

健康的 ＣＮＳ中 的 小 胶 质 细 胞 不 时 表 现 出 “静息”状 态。 在 Ｄａｖａｌｏｓ等的 实 验 中，活 小 鼠 大 脑皮质的双光 子 成 像 显 示，“静 息”小 胶 质 细胞 不 断地通过胞突探测外周环境，而这些忙碌的细胞大约每 ４～５ｈ就将整个大脑检查一遍。小胶质细胞对健康的神经组织连续的监测行为可以用“监视”来形容。

３．３ 抑制

在正常 ＣＮＳ中，小胶质细胞被为数众多的微环境抑制因子所拘束，其中的许多都是由神经元产生的。神经元———小胶 质 细 胞 抑 制 信 号 系 统 由 下列因 子 所 介 导：ＣＤ２００-ＣＤ２００受 体 （ＣＤ２００Ｒ）、ＣＤ２２-ＣＤ４５（ＰＴＰＲＣ）７１、ＣＤ１７２Ａ （ＳＩＲＰ-α）-ＣＤ４７ａ以 及 ＣＸ３ＣＬ１-ＣＸ３ＣＲ１。 信 号 从 神 经 元 的ＣＸ３ＣＬ１传至小胶 质 细 胞 的 ＣＸ３ＣＲ１，从 神 经 元 的ＩＣＡＭ５传至小胶 质 细 胞 的 ＬＦＡ１（淋 巴 细 胞 功 能 相关抗原 １；又称 ＣＤ１１ａ-ＣＤ１８和 αＬβ２-整联蛋白），可以分别通过 细 胞 表 面 受 体 与 细 胞 表 面 结 合 配 体的接触完成，或是与可溶性配体 ＣＸ３ＣＬ１或 ＩＣＡＭ５的结合完成。

４ 小胶质细胞活化的机制

患病 或 受 损 的 ＣＮＳ中 的 小 胶 质 细 胞 表 现 为 活化形式，并极易通 过 常 规 的 组 织 学 检 查 识 别，因 为与正常的 小 胶 质 细 胞 相 比，它 们 的 形 态 已 大 不 相同。

４．１ 形态学与细胞分子学改变

小胶质细胞的活化形态包括胞体的增大，胞突的缩短以及髓 系 细 胞 标 志 物 表 达 的 上 升。 其 机 制可由双光 子 成 像 技 术 解 释：受 到 局 部 的 激 光 损伤 后，在 ＡＴＰ（损 伤 细 胞 释 放 或 星 形 细 胞 调 控 释放）控制下，小 胶 质 细 胞 首 先 伸 展 胞 突，随 后 很 快包绕小的损伤 区 域。这 个 反 应 的 基 础 是 嘌 呤 受 体Ｐ２Ｙ１２，随后的形态 学 改 变 则 与 许 多 因 素 有 关，包括 Ｐ２Ｙ１２表 达 的 下 调，小 胶 质 细 胞 胞 外 酶 ＣＤ７３和 ＣＤ３９将 ＡＴＰ转 化 为 腺 苷，以 及 腺 苷 Ａ２Ａ受 体表达的上 升，这 种 受 体 介 导 胞 突 的 回 缩。 当 形态上的活 化 将 结 束 时，小 胶 质 细 胞 从 正 常 状 态 的“分枝样”转化为 “变形虫样”，即 有 着 稀 疏 胞 突 的圆形细胞并具有吞噬能力。有趣的是，这种形态学的改变正是小胶质细胞发育过程的逆向重演。

４．２ 移除抑制物可能解抑制小胶质细胞

基于神经元对小胶质细胞的抑制，某种程度上来说，移除抑制物就等同于活化了小胶质细胞。这可以解释小胶质细胞在神经元损伤后的突然应答：当神经元抑制物的表达停止时，小胶质细胞察觉到了损伤。活体实 验 中，Ｃｘ３ｃｒ１小 鼠 神 经 元 的 损 耗多于 Ｃｘ３ｃｒ１＋／＋小鼠。鉴于在 ＣＮＳ中只有小胶质细胞表达 ＣＸ３ＣＲ１，这项成果可以用来调节小胶质细胞 的 活 化。 此 外，血 浆 蛋 白 能 活 化 小 胶 质 细胞。因此，当疾病或损伤使血脑屏障受损时，渗出的蛋白质能活化小胶质细胞，而纤维蛋白原在其中起着关键作用。纤维蛋白原 与 血 小 板 的 整 合素相连的序列也能结合 ＭＡＣ１，一种与小胶质细胞整合 素 ），而 这 一 活 化 过 程 是 由 ＡＫＴ依 赖 途 径 和Ｒｈｏ依赖途径所介导的。

４．３ 小胶质细胞与获得性免疫

获得性免疫包括体液免疫与细胞免疫，需要抗原呈递细胞的参与。正 常 的 ＣＮＳ实 质 是 免 疫 豁 免区，因为那里唯一的单核吞噬细胞———小胶质细胞不 能 承 担 树 突 细 胞 的作 用，即 吞 噬 抗 原，游 离 组织，进入局 部 淋 巴 结 后 刺 激 原 始 Ｔ细 胞。 而 Ｈｅｐ-ｐｎｅｒ等的实验运用实验性自身免疫性脑脊髓炎（ＥＡＥ）的 动 物，显 示 实 质 中 的 小 胶 质 细 胞 似 乎 有着某种加剧疾病恶化的作用。